MOLNUPIRAVIR VÀ COVID-19: Niềm hy vọng hay chỉ là giấc mơ hoa!

Molnupiravir có mã số là MK- 4482 và EIDD-2801 là một thuốc chống virus sử dụng qua đường uống, đã và đang được thử nghiệm- đầu để chống lại virus influenza (cúm), nhưng hiện nay là niềm hy vọng như một cứu tinh cho bệnh nhân covid-19 của nhiều người...

Đây là một tiền-dược (pro-drug), dẫn chất của nucleoside tổng hợp là N4- hydroxycytidine – tác dụng làm sai lệch quá trình nhân bản của virus. Thuốc này được phát triển ở Đại Học Emory do công ty DRIVE (Drug Innovation Ventures at Emory). Sau đó được công ty Ridgeback Biotherapeutics mua lại và kết hợp với Merk&Co đồng phát triển và sở hữu bằng sáng chế dưới tên là EIDD-2801.(Emory Institute for Drug Development).

EIDD-2801 hoạt động gần giống remdesivir (đã được US-FDA công nhận cho điều trị Covid-19); cả hai đều là chất tương đồng của nucleoside, chuyển hoá thành dạng có hoạt tính với tác dụng ngăn cản RNA polymerase, một thành phần không thể thiếu trong quá trình nhân bản virus. Tuy nhiên remdesivir phải dùng đường tiêm tĩnh mạch nhưng EIDD-2801 chỉ cần uống. Ngoài ra khác với các thuốc chống virus khác, EIDD-2801 có khả năng thoát khỏi quá trình sửa bản nháp (proofreading) của virus SARS-CoV-2. Hai cơ chế hoạt động tuy cùng ngăn cản RNA polimerase của virus, nhưng có khác biệt, nghĩa là có thể dùng phối hợp với nhau.

Điều hơi phiền phức là EIDD 2801 không có đầu đủ dữ liệu về tính an toàn...

Nguồn gốc bắt đầu từ 2014, Đại Học Emory được tài trợ của Cơ Quan Phòng Vệ Giảm Thiểu Nguy Cơ (Defense Threat Reduction Agency DTRA) thuộc Bộ Quốc Phòng Hoa Kỳ để tìm thuốc chống bệnh Viêm Não Virus Venezuela (VEEV). Trong chiến tranh lạnh cả Liên Xô và Hoa Kỳ đều nghiên cứu VEEV như là một vũ khí sinh học! Cuộc tìm kiếm thuốc điều trị bệnh VEEV dẫn đến N-hydroxycytidine, một phân tử có mã số EIDD-1931, mà từ 1970 các nhà nhiên cứu Liên Xô và Ba Lan nghĩ là có thể điều trị bệnh đậu mùa.

EIDD-1931 hiện diện dưới hai dạng - một giống cytidine và một giống uridine (tautomers). Vì vậy khi EIDD-1931 hiện diện thì RNA-dependent RNA polymerase của virus sẽ nhận diện như là uridine (U) thay vì cytidine (C); do đó sẽ bắt cặp adenosine (A) – UA thay vì guanisine (G) – CG. Kết quả sự "nhầm lẫn cố ý" này tạo ra nhiều đột biến trong bộ gene của virus mới và nó không hoạt động được nữa...Nhưng khó khăn gặp phải là đầu 5’-OH của EIDD-1931 bị phosphor-hoá trong một số tế bào ở ruột nên không thể vào maú được đến các tế bào khác để diệt virus. Nhóm Emory đã tạo ra một “tiền dược” không hoạt động (inactive) bằng cách gắn nhóm ester để khoá đầu 5’-OH, nơi bị phosphor-hoá, cho phép tiền dược vào maú đủ sau đó có những men tách ester ra phóng thích phân tử thuốc dạng hoạt động. Đó là EIDD-2801. Và vì đây là một chất mới nên phải khảo sát độc tính lại từ đầu

CÁC NGHIÊN CỨU ĐÃ THỰC HIỆN

Trong phần này không nhắc lại các nghiên cứu tiền lâm sàng – vì kết quả đã khả quan và hứa hẹn- nên US-FDA mới cho phép thực hiện giai đoạn thử nghiêm lâm sàng. Từ giai đoạn này thuốc có tên là MK-4482 của Merk. Hay MOLNUPIRAVIR

NGHIÊN CỨU PHA I

Đơn và đa liều molnupiravir được thử nghiệm trên người khoẻ mạnh, ở lần đầu tiên theo thiết kế so sánh mù đôi với giả dươc, chọn lực ngẫu nhiên.

Kết quả thời gian đạt nồng độ tối đa 1.00 đến 1.75 giờ sau khi uống; thời gian đào thải (GeoT1/2) vào khoảng 1 giờ và nếu uống nhiều liều thì đào thải kéo dài đến 7.1 giờ. Nồng độ tối đa Cmax và phân bố (AUC) thay đổi tỷ lệ thuận với liều uống.

Molnupiravir được dung nạp tốt dưới 50% người uống có biến cố ngoại ý (AE) nhưng 93.5% đều nhẹ. Có một người phải ngừng thử nghiệm vì nổi ban (rash). Không có phản ứng ngoại ý trầm trọng SAE cũng như không có thay đổi sinh hiệu, lâm sàng, xét nghiệm và điện tâm đồ ECG. Nồng độ trong huyết tương đạt mức tác dụng tính toán từ số liệu tiền lâm sàng nên không tiếp tục tăng lên liều tối đa.(ClinicalTrials.gov NCT04392219.)

[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/.../PMC.../pdf/AAC.02428-20.pdf]

NGHIÊN CỨU PHA II-a:

Nghiên cứu tìm liều trên bệnh nhân ngoại trú MOVe-OUT (dose finding) nhằm xác định liều dùng trên người tham gia thử nghiệm ngoại trú (n=202). Kết quả sau 5 ngày dùng thuốc, tất cả người tham gia nhóm dùng thuốc đều có kết quả âm tính so với 24% nhóm giả dược vẫn còn virus dương tính sau 10 ngày, kể từ khi có triệu chứng.

Nghiên cứu trên bệnh nhân nội trú MOVe-IN đã bị công ty Merk tạm dừng lại!

[https://www.empr.com/.../molnupiravir-merck-ridgeback.../]

NHẬN XÉT :

Molnuparivir là một loại thuốc kháng virus nhóm tương đồng với nucleoside (nucleoside analog) như remdesivir, favipiravir. Trên các thử nghiệm tiền lâm sàng các thuốc đều có kết quả khá ấn tượng về phương diện ngăn ngừa virus SARS-CoV-2 phát triển nhưng khi thử nghiệm lâm sàng kết quả thường không khả quan.

Trong thời điểm này Molnupiravir cho thấy có thể loại trừ virus trên những bệnh nhân ngoại trú (thời gian bệnh dưới 7 ngày với triệu chứng nhẹ) so với giả dược. Tuy nhiên với các bệnh nhân nhập viện (là người có thời gian bệnh kéo dài hơn và triệu chứng nặng hơn) tác dụng không khả quan. Có lẽ kết quả sơ khởi cho thấy ít hy vọng cho bệnh nhân phải nhập viện!

Thông tin gần đây cho thấy với remdesivir, mặc dù đã được US-FDA công nhận, vẫn chưa thuyết phục các BS ở Hoa Kỳ khi kết quả nghiên cứu mới nhất vừa công bố cho thấy kết quả điều trị tương đương giữa hai nhóm sử dụng và không sử dụng thuốc

[https://www.medscape.com/viewarticle/954888].

Một điểm cần lưu ý do cơ chế tác dụng của Molnupiravir là thay đổi kết quả của các RNA được nhân bản, nên có nghi ngại từ một số nhà khoa học là khả năng biến đổi di truyền của thuốc...

Tổng kết từ các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tỷ lệ thất bại trong các gia đoạn II và III rất cao (xem biểu đồ).